Kardiovaskulární riziko při léčbě romosozumabem

Vzájemná podmíněnost rizik mezi osteoporózou a aterotrombózou

Osoby s osteoporózou a s anamnézou nízkotraumatické zlomeniny mají vyšší riziko aterotrombotických komplikací. Pacienti po infarktu myokardu či isch­emické cévní mozkové příhodě mají vyšší riziko rozvoje osteoporózy. Důvodů je více. V první řadě jsou to sdílené rizikové faktory zvyšující riziko výskytu obou patologií – věk, kouření, fyzická inaktivita, diabetes mellitus a estrogenní deprivace. Obvinit však můžeme i přímé společné patofyziologické mechanizmy vedoucí na jedné straně k vaskulárním kalcifikacím a na druhé straně ke ztrátě kostní hmoty [1].

Mechanizmem propojujícím tyto děje je subklinický zánět: zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů (interleukin 6, tumor necrosis factor alfa) a dalších mediátorů regulujících funkce osteoblastů, osteoklastů, ale i endoteliálních buněk a hladkého svalstva cévní stěny (osteoprotegerin, sklerostin, fibroblastový růstový faktor 23) [2].

Léčba osteoporózy a romosozumab z hlediska kardiovaskulární bezpečnosti: výsledky klinických studií ARCH a FRAME

Věnovat pozornost kardiovaskulárnímu riziku pacientů s osteoporózou má tedy zásadní význam. Ze stejného důvodu je vhodné posuzovat bezpečnost postupů užívaných v léčbě osteoporózy z hlediska vlivů na kardio­vaskulární systém. Poslední přírůstek do portfolia možností farmakoterapie osteoporózy – monoklonální protilátka proti sklerostinu romosozumab vzbudil diskusi ohledně možného vlivu této léčby na cévní systém a riziko atero­trombotických cévních příhod. Sklerostin je produkován také buňkami hladkého svalstva arteriální stěny a bývá spojován s progresí vaskulární kalcifikace. Na druhé straně některá pozorování odpovídala možnosti, že svým působením může sklerostin proces vaskulární kalcifikace inhibovat [3]. Na tato kontroverzní pozorování navázal klinický výzkum zaměřený na posouzení léčby romosozumabem, který zvýšil riziko ischemických cévních příhod ve studii ARCH (Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk) ve srovnání s alendronátem, ovšem ve větší studii FRAME (Fracture Study in Postmeno­pausal Women with Osteoporosis) žádné navýšení rizika pozorováno nebylo [4,5].

Podívejme se podrobně na zastoupení jednotlivých typů cévních příhod ve studii ARCH shrnutých v tab. 1.

Jak vidíme z tab.1, byly celkové počty příhod ve studii nízké. Vezmeme-li v úvahu, že studovaná populace měla průměrný věk 74,1 roku, očekávali bychom i při příznivé konstelaci rizikových faktorů 10leté riziko aterosklerotické cévní příhody 10%, jak vyplývá z tabulky SCORE2 pro vysoce rizikové regiony, mezi které patří i Česko. Přitom skutečný výskyt např. koronárních nebo cerebrovaskulárních příhod i v romosozumabové větvi odpovídá 10letému riziku cévní příhod v míře 8 %, ve větvi léčené aledronátem dokonce 3 %. Zdá se tedy, že vybraná populace reprezentovala populaci spíše méně rizikovou.

Studie FRAME sledovala větší soubor nemocných podobných vstupních charakteristik jako studie ARCH. Ve srovnání s placebem se při užívání romosozumabu v této studii počty kardiovaskulárních příhod vůbec nelišily.

Po publikacích výsledků uvedených studií následovala bohatá diskuse o klinickém významu těchto pozorování a více návrhů vysvětlujících diskrepantní pozorování.

Mezi hlavní patří možný pozitivní vliv alendronátu na cévní riziko ve srovnání s neutrálním vlivem romosozumabu a odlišnosti v charakteristikách souborů pacientů obou studií nebo vliv náhody [6]. Zajímavý byl náhled analýzy hodnotící čistý benefit léčby romosozumabem při výskytu jedné jediné kardiovaskulární příhody v romosozumabovém léčebném rameni byl touto léčbou snížen počet klinických fraktur o 3,7 ve srovnání s alendronátem [7].

Nemá však smysl opakovat popsaná fakta. Spíše se zamysleme nad praktickým přístupem k pacientům vhodným pro léčbu romosozumabem z hlediska kardio­vaskulární bezpečnosti. Základním krokem je stanovení rizika výskytu kardiovaskulární příhody. Má-li pacient manifestní cévní onemocnění, pokročilejší chronické renální onemocnění, diabetes mellitus nebo jiný důvod je automaticky zařazen do kategorie vysokého nebo velmi vysokého rizika. Pokud nejsou tyto rizikové faktory jasně manifestovány, je potřeba posoudit riziko výpočtem podle tabulky SCORE2 [8].

Tab. 3 uvádí stratifikaci rizika kardiovaskulární příhody v následujících 10letech podle věkových kategorií na základě výsledku výpočtu podle tabulky SCORE 2.

Závěr

Pacienti s vysokým a velmi vysokým rizikem by měli mít dobře kontrolovaná ovlivnitelná rizika (zanechání kouření, kompenzace arteriální hypertenze, dosažení cílových hodnot plazmatických lipidů, uspokojivá kontrola diabetu). U takových pacientů je velmi pravděpodobně podání romosozumabu bezpečné. Opatrnost je nutná u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody či akutního koronárního syndromu. V našich podmínkách není léčba těmto pacientům doporučována [9].

Za pragmatický přístup ale lze považovat například praxi v některých asijských zemích nebo v USA, v nichž není romosozumab doporučen po dobu 1 roku od proběhlé akutní aterotrombotické příhodě [10–12].

Vždy platí, že přínos terapie musí převažovat její možná rizika. Při správném zohlednění a managementu kardiovaskulárního rizika lze tuto podmínku při použití romosozumabu jistě naplnit.